靶点竞争格局

TNFR1及TNFR2靶向药物研发进展

  1，TNF受体信号通路简介 过量的慢性TNF产生是引发自身免疫疾病、纤维化以及心脏功能障碍的关键因素，同时在肿瘤的发生和发展中也起着重要作用。为应对这一挑战，各类TNF抑制性生物药物已经被开发出来，并在临床试验中用于治疗免疫相关疾病。尽管TNF抑制性生物药物在治疗某些适应症（如多发性硬化和心脏梗塞）方面效果不佳，但它们在应对其他由TNF驱动的疾病，如类风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣，方面表现出显著疗效。 TNF除了TNF的有害促炎作用外，最新的研究数据还表明，TNF通过刺激调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性B细胞（通过产生IL-10），同样具有强大的免疫抑制活性。此外，TNF还促进了某些细胞类型的存活，包括少突胶质细胞、心肌细胞和角质形成细胞。 TNF通过两个结构相似的受体—TNFR1和TNFR2传递信号，两者都是TNF受体超家族（TNFRSF）的成员。虽然TNFR1在大多数细胞中普遍表达，但TNFR2的表达相对有限。TNFR2主要在髓系细胞、调节性T细胞（Treg）和B细胞中持续高水平表达，但在静止的T细胞、2型先天淋巴细胞（ILC2）以及一些非造血细胞（如间充质干细胞、内皮细胞和上皮细胞）中也存在低水平表达。各种促炎性细胞因子，如IL-33、IFNγ、IL-1、TL1A和TNF本身，还能进一步增强TNFR2在免疫细胞和非免疫细胞中的表达，尤其是在类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞中。